炎癥性腸?。↖BD）患者出現(xiàn)心理障礙的可能性較高，與抑郁癥的合并患病率為25.2%，且活動性IBD患者中的這個比例更高，達到38.9%。心理疾病會進一步對IBD疾病結(jié)局和生活質(zhì)量產(chǎn)生負面影響。

多種T細胞介導的免疫性疾病與抑郁癥存在共病關(guān)系，抑郁癥患者表現(xiàn)出顯著的T細胞活化。在免疫系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用過程中，多種細胞因子起到關(guān)鍵作用。

來自首都醫(yī)科大學的張棟/田丹/宗曄研究團隊進一步討論了腸道免疫與腦部疾病之間的關(guān)系。

研究結(jié)果顯示，IBD患者和結(jié)腸炎小鼠的抑郁癥狀嚴重程度與CD8+T細胞穿孔素水平存在顯著相關(guān)性。從機制上說，在IBD結(jié)腸浸潤過程中，CD8+T細胞產(chǎn)生穿孔素和顆粒酶B，刺激結(jié)腸上皮細胞表達CXCL9，并進一步導致血漿和腦脊液CXCL9水平升高，通過CXCR3-HSPA5軸誘導海馬神經(jīng)元的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，從而引發(fā)抑郁。

穿孔素缺失可以抑制結(jié)腸炎誘導的小鼠抑郁樣行為。

研究發(fā)表在《胃腸病學》雜志上。

研究共分析了64名結(jié)腸炎患者和70名健康對照的抑郁癥狀評分和腸炎進展（QIDS和SCCAI），發(fā)現(xiàn)與健康對照相比，結(jié)腸炎患者的QIDS評分更高，抑郁癥狀與腸炎進展呈正相關(guān)。

由于IBD患者中可以觀察到明顯的腸道炎癥細胞浸潤，研究人員推測抑郁發(fā)生可能源于腸道組織變化?；蚋患治鲲@示，穿孔素（Prf1基因編碼）和顆粒酶B（GzmB編碼）水平與抑郁癥評分呈正相關(guān)。CD8+T細胞是結(jié)腸中穿孔素的主要來源。

穿孔素缺失減少結(jié)腸炎誘導的小鼠抑郁樣行為

在接受DSS誘導結(jié)腸炎后，穿孔素缺失小鼠與野生型小鼠相比，炎癥和抑郁樣行為均有所減輕，表現(xiàn)為體重下降減少、腸道損傷減輕以及強迫游泳和懸尾實驗中的絕望行為減少。

接下來，研究人員分析結(jié)腸炎誘導抑郁小鼠和穿孔素缺失小鼠的結(jié)腸組織轉(zhuǎn)錄組，發(fā)現(xiàn)了3個差異表達基因，其中Cxcl9是唯一的趨化因子基因。結(jié)腸炎誘導抑郁小鼠以及伴有嚴重抑郁癥狀的UC患者中，血漿CXCL9濃度升高；使用CXCL9抗體后，小鼠的抑郁癥狀有所緩解，但是結(jié)腸炎癥狀未受影響。

EpCAM+腸道上皮細胞是CXCL9的主要來源。在體外實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，單獨的穿孔素刺激并沒有辦法促進CXCL9表達，而是GZMB和穿孔素協(xié)同作用，才能顯著上調(diào)CXCL9水平。在CD8+T細胞轉(zhuǎn)移誘導的結(jié)腸炎模型中，缺乏穿孔素或GZMB確實使CXCL9的表達減少，但是二者同時缺失時，CXCL9的表達下調(diào)更加顯著。

穿孔素和GZMB協(xié)同促進結(jié)腸上皮細胞中CXCL9表達 

那么，腸道組織中發(fā)生的變化是如何對大腦產(chǎn)生影響的呢？在調(diào)節(jié)情緒和抑郁樣行為的關(guān)鍵腦區(qū)，海馬和內(nèi)側(cè)前額葉皮層中，主要有4個基因在抑郁或非抑郁結(jié)腸炎小鼠中發(fā)生變化。其中HSPA5位于CXCL9受體CXCR3的下游，是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激相關(guān)的關(guān)鍵蛋白。

在結(jié)腸炎小鼠中，穿孔素缺失導致CXCL9水平下降，并且減輕了小鼠抑郁樣行為和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應。外源性注射CXCL9，會促進神經(jīng)元HSPA5表達和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激。

總的來說，研究闡明了腸道炎癥加劇抑郁癥狀的潛在機制，發(fā)現(xiàn)了新的腸腦軸通訊因子——結(jié)腸CD8+T細胞產(chǎn)生的穿孔素。穿孔素或CXCL9或許可以成為IBD患者精神共病的潛在治療靶點。